Prof. Thomas Skutella: Behandlungsmöglichkeiten bei der Alzheimer-Krankheit

Das Universitätsklinikum Heidelberg ist eines der größten und renommiertesten medizinischen Zentren in Deutschland und ganz Europa. Der Ruf von Heidelberg als Medizinzentrum ist auf den exzellenten Standard in der Patientenversorgung, Forschung und Bildung zurückzuführen. Fortschritt und Innovation sind für die Entwicklung einer vielversprechenden medizinischen Behandlung unerlässlich. Hunderte von Ärzten und Wissenschaftlern am Universitätsklinikum Heidelberg und seinen Partnerforschungseinrichtungen – wie dem weltweit renommierten Deutschen Krebsforschungszentrum – verfolgen ein gemeinsames Ziel: die Entwicklung neuer Therapieformen zusammen mit einer schnellen Umsetzung zum Wohle des Patienten.

Die Zellumprogrammierung ermöglicht heute die standardisierte Ableitung patientenspezifischer Zellen (einschließlich Gehirnzellen) und die In-vitro-Krankheitsmodellierung, Medikamentenentwicklung und personalisierte Medizin. Die autologe neuronale Transplantation der entworfenen Zellen könnte als eine zukünftige Zelltherapie angesehen werden.

Der Hippocampus und sein Gyrus dentatus bilden die Hauptrelaisstation im Gehirn, die für das Lernen und Gedächtnis sowie die räumliche Navigation zuständig ist. Bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit ist die Schrumpfung im Hippocampus besonders ausgeprägt. Eine spezifische Transplantation von Neuronen des Hippocampus als therapeutische Option ist vorstellbar.

In den letzten 18 Jahren hat das Forschungsteam von Prof. Skutella Pionierarbeit zum Verständnis der neuronalen Entwicklung und der neuronalen Vernetzung des Gyrus dentatus des Hippocampus geleistet. (Front Cell Neurosci. 2018; Mol Cell Neurosci. 2010; J Biol Chem. 2010; Dev Neurosci. 2007; J Neurosci. 2004; Nat Cell Biol. 2004; Trends Neurosci. 2001)

In dem Skutella Labor wurde die Differenzierung pluripotenter Stammzellen in Stammzellentypen des Hippocampus und Progenitorzellentypen analysiert, die den wichtigsten Zelltyp für die Regeneration von Demenz wie der Alzheimer-Krankheit darstellen könnten.

Dieser Ansatz sollte mit der Erzeugung von patientenspezifischen Mikroglia kombiniert werden, die auch bei Alzheimer-Patienten defekt sind. Die Mikroglia repräsentiert die endogene Hirnverteidigung und das Immunsystem, das für den Schutz des ZNS vor verschiedenen Arten von pathogenen Faktoren verantwortlich ist.

Um diese Probleme anzugehen, hat sich das Team von Prof. Skutella (wie andere Stammzellen- und Neurowissenschaftler) auch der Erzeugung von biologischen In-vitro-Modellen zugewandt, die Ähnlichkeiten mit Aspekten der normalen oder abnormalen menschlichen Gehirnentwicklung aufweisen, aber einfacher, weniger variabel und leichter zugänglich sind. Die Differenzierung pluripotenter Stammzellen zu spezifischen glialen und neuronalen Gehirnzellen wird genutzt, um Erkenntnisse zu gewinnen, die schließlich mechanistische Einblicke in die Entwicklung und Reifung des menschlichen Gehirns sowie Therapieansätze für neurologische Erkrankungen liefern. Um die künstliche Architektur des Gehirns ex-vivo zu gestalten, erfolgt die gezielte neuronale Differenzierung von Stammzellen durch Nachahmung kritischer Ereignisse der Gehirnentwicklung und ist einer der entscheidenden Schritte für die Hirnforschung.

Vor kurzem wurden 3D-Kulturmodelle entwickelt, die als „zerebrale Organoide“ bezeichnet werden und die Aspekte der Gehirnentwicklung, einschließlich der Organisation diskreter kortikaler Regionen, zusammenfassen. Diese Organoide beinhalten auch organisierte Keimzonen und sowohl radiale als auch tangentiale Migration von kortikalen Neuronensubpopulationen und kortikalen Organisatoren. Sie sind nicht durch extern zugegebene Wachstumsfaktoren oder Morphogene gemustert, was darauf hindeutet, dass ihre Entwicklung rein auf Selbstorganisation durch den Aufbau neuronaler Mikroumgebungen beruht. Obwohl die Entwicklung von dorsalen Vorderhirnstrukturen wie dem Hippocampus in diesen Organoiden noch begrenzt ist, bilden sie eine Grundlage für die Gestaltung der histologischen Architektur des Hippocampus und des Gyrus dentatus. Patientenspezifische Organoide des Hippocampus könnten als Testplattformen verwendet werden, um pharmakologische Bibliotheken für therapeutische Anwendungen zu überprüfen.

Während der Entwicklung treffen neuronale Stammzellen Schicksalsentscheidungen und differenzieren sich in verschiedene reife Zelltypen innerhalb einer komplexen Gehirnstruktur. Während der Regeneration können differenzierte Zellen einen Stammzellzustand erlangen und sich entlang mehrerer Abstammungen neu differenzieren. Moderne Techniken wie die Einzelzellengenomik einschließlich Nanofluid-PCR und Sequenzierung bieten eine Reihe leistungsfähiger Methoden, um die Zwischenzustände zu beleuchten, die Zellen während dieser Übergänge zellulärer Identitäten durchlaufen.

Prof. Skutellas Team konnte feststellen, dass die Kombination von zentralen DG-Transkriptionsfaktoren die Differenzierung von Granulatneuronen des Gyrus dentatus in-vitro kontrollieren. Darüber hinaus wurde deutlich, dass die Kombination aus einem DG-spezifischen Wachstumsfaktorcocktail und Transkriptionsfaktoren zu einer signifikanten Differenzierung der DG-Granulatneuronen führt. Diese Neuronen könnten nun aus pluripotenten Stammzellen von gesunden Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen gewonnen und nach therapeutischen Strategien untersucht werden.